問題八：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)注意事項(xiàng)？

答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對(duì)比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典收載，收載的檢測(cè)方法與申報(bào)方法有無明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報(bào)方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法對(duì)比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。 

需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如HPLC法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。 

2、如采用HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動(dòng)相流速等分析條件，以保證檢測(cè)方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。 

3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種： 

（1）雜質(zhì)對(duì)照品法，即外標(biāo)法。用于對(duì)已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對(duì)該對(duì)照品進(jìn)行定性和定量研究，需對(duì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。 

（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法，即以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，校正因子可在檢測(cè)時(shí)測(cè)定，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品，也可在建立方法時(shí)將測(cè)得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無需長期提供雜質(zhì)對(duì)照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。 

（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。 

需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對(duì)照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問題，由于主藥本身含量也會(huì)降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計(jì)算的參考標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響到雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果的不確定性，尤其對(duì)于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計(jì)算公式的分子分母都是變量，對(duì)雜質(zhì)計(jì)算結(jié)果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。 

（4）峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。 

為確保雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時(shí)可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對(duì)照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對(duì)照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2～5.0范圍以外時(shí)，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過大，校正因子的作用會(huì)受到顯著影響，此時(shí)應(yīng)改變檢測(cè)波長等檢測(cè)條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對(duì)照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對(duì)照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。 

校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測(cè)波長、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大時(shí)，峰形及峰面積會(huì)有較大差別，對(duì)校正因子的校準(zhǔn)作用也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時(shí)間要相對(duì)恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保留時(shí)間的限定。 

對(duì)于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測(cè)定非常必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測(cè)定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評(píng)估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對(duì)比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)相同多批樣品雜質(zhì)定量測(cè)定結(jié)果的對(duì)比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測(cè)結(jié)果的支持與依據(jù)。

微生物和塵埃粒子都可能造成藥品出現(xiàn)雜質(zhì)，潔凈區(qū)需要定期使用黑龍江塵埃粒子計(jì)數(shù)器、黑龍江浮游菌采樣器監(jiān)測(cè)微生物和塵埃粒子是否出現(xiàn)異常，高效過濾器也應(yīng)該使用黑龍江風(fēng)口檢漏儀進(jìn)行檢測(cè)，必要時(shí)，潔凈區(qū)需要安裝黑龍江SX-M潔凈度實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

問題九：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量對(duì)比研究用對(duì)照藥 ？

答：仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的相同藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的研究和驗(yàn)證，如果研制產(chǎn)品和已上市原研產(chǎn)品具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量特征，建立的質(zhì)量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會(huì)具有相同的臨床療效和安全性。

因此，通過與上市原研產(chǎn)品（對(duì)照藥）的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來“橋接”上市藥品的安全有效性。對(duì)照藥是仿制研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時(shí)，對(duì)照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國，目前尚無權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。 

對(duì)照藥選用可參照如下建議： 

1、 首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國，應(yīng)采用原研進(jìn)口品。 

2、如果無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國相同的上市產(chǎn)品，即美國、歐盟或日本等國上市的仿制產(chǎn)品。如果上述產(chǎn)地仿制產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國，可采用其進(jìn)口品。 

3、在無法獲得1和2所述產(chǎn)品的情況下，如果國內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無菌原料藥直接分裝生產(chǎn)無菌粉針，也可采用該產(chǎn)品作為雜質(zhì)譜等質(zhì)量研究的對(duì)照藥，但需提供相關(guān)證明性文件以說明該制劑確為上述進(jìn)口原料藥直接分裝制得，并說明原料藥的生產(chǎn)廠、批號(hào)等產(chǎn)品信息。 

對(duì)于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復(fù)雜，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如：流化床制粒、干燥、壓片，包衣等。即使采用進(jìn)口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原研產(chǎn)品有差異，此類制劑不宜作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥。 

4、如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國上市使用，申請(qǐng)人未采用該國上市品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國內(nèi)產(chǎn)品）作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥，一般不予認(rèn)可。 

確實(shí)無法購買到上述國外上市產(chǎn)品（尤其原料藥）時(shí)，如BP、USPS、EP等ICH成員國藥典已有收載，且對(duì)雜質(zhì)等質(zhì)控項(xiàng)目控制較為嚴(yán)格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合現(xiàn)行雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，則可嚴(yán)格按照該藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行雜質(zhì)等的分析研究（包括檢測(cè)方法的有效性、雜質(zhì)對(duì)照品的使用、特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現(xiàn)異常雜質(zhì)。同時(shí)，進(jìn)行的雜質(zhì)譜等對(duì)比研究，表明其質(zhì)量不低于國內(nèi)已上市產(chǎn)品時(shí)，也可認(rèn)為雜質(zhì)得到了有效控制?？梢圆辉儆残砸笈c原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。 

如原料藥與制劑同時(shí)仿制研發(fā)，原研原料藥無法獲得時(shí)，如輔料無干擾，雜質(zhì)譜的全面對(duì)比研究可采用制劑進(jìn)行，即研制的制劑與原研制劑產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜等質(zhì)量特征的對(duì)比研究，來間接證明原料藥雜質(zhì)譜的一致性。

5、如果該仿制藥品未在上述ICH成員國上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國外樣品、進(jìn)口樣品時(shí)，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的相關(guān)思路和技術(shù)要求進(jìn)行研究和限度確定，并采用多家國內(nèi)上市制劑作為對(duì)比，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)低于國內(nèi)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。 

6、對(duì)于按改劑型申報(bào)注冊(cè)的藥品，仿制目標(biāo)是改劑型后的產(chǎn)品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對(duì)研發(fā)產(chǎn)品的影響，質(zhì)量對(duì)比研究（尤其雜質(zhì)譜的對(duì)比研究）的對(duì)照藥應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品，而不是其它企業(yè)已上市的改劑型產(chǎn)品，如為口服固體制劑，進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究時(shí)應(yīng)考慮劑型差異，必要時(shí)尚需與研發(fā)基礎(chǔ)較好的同劑型產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出曲線的對(duì)比研究。

問題十：有一原料藥采用進(jìn)口原料中間體，在國內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FDA要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)是在申報(bào)企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？ 

答：這個(gè)問題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長短來選擇，由于起始原料的質(zhì)量對(duì)原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會(huì)產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會(huì)參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進(jìn)而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會(huì)影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對(duì)起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。 

起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則： 

1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。 

2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。 

3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。 

4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。 

作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作： 

1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。 

2、根據(jù)起始原料的工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。通過對(duì)藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對(duì)原料藥制備工藝的影響情況，進(jìn)而分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過相關(guān)的驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度，并需要對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

問題十一：某個(gè)藥物，國外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對(duì)本品晶型進(jìn)行相關(guān)研究。 

答：對(duì)于仿制多晶型藥物時(shí)，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，在進(jìn)行開發(fā)時(shí)要對(duì)多晶型進(jìn)行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會(huì)影響藥物的哪些特性（生物學(xué)還是物理學(xué)特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。  

問題十二：進(jìn)口緩釋制劑申請(qǐng)國外產(chǎn)地變更，是否需要做人體生物等效性試驗(yàn)？如果需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，是否可參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，僅進(jìn)行單劑量給藥試驗(yàn)？ 

答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學(xué)對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，以驗(yàn)證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。若僅涉及產(chǎn)地的變更，制劑處方工藝未發(fā)生變更，則可參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則，僅進(jìn)行單劑量給藥的人體生物等效性試驗(yàn)。

問題十三：對(duì)于復(fù)方普通片改劑型為復(fù)方緩釋片時(shí)，是否需要與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？ 

答：作為改劑型品種研制復(fù)方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)，考慮改劑型的立題合理性問題，在立題有充分依據(jù)的前提下開展研發(fā)工作。研發(fā)工作中應(yīng)與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市，還應(yīng)與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線的對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)研制的復(fù)方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。

問題十四：某藥物原研進(jìn)口制劑為普通片，國內(nèi)已有按改劑型注冊(cè)的口腔崩解片獲得批準(zhǔn)，若仿制口腔崩解片，藥學(xué)對(duì)比研究是與原研廠普通片對(duì)比還是與已上市的口腔崩解片進(jìn)行對(duì)比？BE試驗(yàn)參比制劑應(yīng)選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片？  

答：仿制口腔崩解片，首先需要結(jié)合藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，按照新法規(guī)關(guān)于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開展研發(fā)工作。研發(fā)工作中藥學(xué)研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分別進(jìn)行對(duì)比，與原研廠普通片重點(diǎn)進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，與國產(chǎn)口腔崩解片重點(diǎn)進(jìn)行溶出度對(duì)比研究。

BE試驗(yàn)的參比制劑建議選擇原研廠普通片，因?yàn)閲a(chǎn)口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時(shí)進(jìn)行的BE試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進(jìn)行BE試驗(yàn)，仍應(yīng)選擇原研廠普通片作為參比制劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進(jìn)行相關(guān)研究工作。 

問題十五：進(jìn)行一仿制普通片劑的開發(fā)，該片劑原研廠在國內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的有10mg和20mg兩種規(guī)格（二種規(guī)格原輔料是等比例增加的），但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產(chǎn)品在國內(nèi)本地化生產(chǎn)并銷售，10mg規(guī)格已不再進(jìn)口。請(qǐng)問是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品？由于原研廠10mg規(guī)格已不在國內(nèi)上市，仿制10mg規(guī)格的產(chǎn)品能否用原研廠20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究對(duì)照藥及BE試驗(yàn)參比制劑？