問題一：我公司現(xiàn)開發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發(fā)中去除了產(chǎn)品的防腐劑，同時加強了產(chǎn)品工藝過程的控制。

1、溶液在灌裝前進行0.22um的濾膜除菌過濾。

2、對灌裝后的溶液進行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測結(jié)果，以及6個月的穩(wěn)定性研究結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？ 

答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的控制要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在生產(chǎn)和貯藏過程中，發(fā)生微生物污染及繁殖的可能性較大。生產(chǎn)車間需要定期使用遼寧浮游菌采樣器檢測微生物數(shù)量及大小，同樣塵埃粒子需要使用遼寧粒子計數(shù)器進行檢測其大小和數(shù)量。

上述問題中，雖對產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進行了分析，但尚無充分的文獻資料和試驗資料的支持，同時也未對原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進行深入的研究。對于上述問題中所提及的生產(chǎn)過程中所采取的降低微生物污染的各項措施，其有效性并未通過驗證來加以確證。

此外，微生物限度檢查同無菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。

綜上，對于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標(biāo)的風(fēng)險將遠(yuǎn)大于處方中使用防腐劑。 

如處方中使用防腐劑，應(yīng)對防腐劑的種類、用量、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等進行全面的篩選研究。

問題二：我公司現(xiàn)開發(fā)一種口服固體制劑，經(jīng)對原研制劑的處方進行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國內(nèi)無法購買到有合法來源有藥用批準(zhǔn)文號的該抗氧劑，請問可以使用食品級標(biāo)準(zhǔn)嗎？

答：原則上，除了應(yīng)采用已獲準(zhǔn)注冊的藥用輔料外，在研發(fā)中更應(yīng)關(guān)注通過全面的供應(yīng)商審計工作、不同供應(yīng)商產(chǎn)品的比較研究工作、輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定、制劑的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究工作等，選擇并固定合適的供應(yīng)商，制定嚴(yán)格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效保證產(chǎn)品質(zhì)量；對所用輔料應(yīng)提供藥用輔料批準(zhǔn)證明文件、來源證明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告。

對于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無藥用產(chǎn)品上市，也可以采用食品級產(chǎn)品，這種情況下更需關(guān)注供應(yīng)商的選擇和輔料的質(zhì)量控制。此外，對于外用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。 

問題三：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些研究工作？ 

答：藥物研究是一個連貫，不斷推進的系統(tǒng)工程，在臨床試驗期間仍應(yīng)進行相應(yīng)的藥學(xué)研究工作，對產(chǎn)品質(zhì)量以及對某檢測項目的要求應(yīng)隨國內(nèi)外同品種以及同檢測項目的提高而提高。在臨床試驗期間，應(yīng)跟蹤同品種在國內(nèi)外的質(zhì)量要求變化，并回顧在臨床前已經(jīng)完成的藥學(xué)工作。如果同品種在國內(nèi)外的質(zhì)量要求有了提高，應(yīng)進行相應(yīng)研究并提高產(chǎn)品質(zhì)量要求。 

對于已經(jīng)獲得臨床批件的仿制藥（包括3類新藥），如果在進行臨床試驗前未與原研產(chǎn)品在多種溶出介質(zhì)中進行溶出度比較，則應(yīng)采用臨床試驗樣品，進行上述溶出度比較。在確定樣品與原研產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)且等效的前提下，明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗方法。一般而言，如果可以獲得原研企業(yè)或者國外藥典的溶出度方法，建議采用與之一致的溶出度測定方法，并通過測定生物等效性研究樣品的溶出度予以確定。

當(dāng)然，在體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的前提下，也可建立與原研產(chǎn)品不同的溶出度測定方法。在此前提之上，可根據(jù)藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規(guī)格等特征，適當(dāng)調(diào)整臨床前確定的溶出度測定方法，包括大小杯法以及含量測定方法等。 

應(yīng)注意，調(diào)整后的溶出度方法應(yīng)能靈敏反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量變化情況，不得放寬對產(chǎn)品質(zhì)量的評價要求，也不可影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

問題四：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。

答：在比較溶出度曲線相似性時，可采用多種方法，包括應(yīng)用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區(qū)域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2）是簡單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時，有一定的前提條件，如：溶出度測定時間點應(yīng)為三至四個或更多；試驗條件應(yīng)嚴(yán)格相同；兩個曲線的溶出時間點應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）；應(yīng)采用均值進行計算，在較早時間點（如15 分鐘）的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于20%，其它時間點的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于10%，只能有一個時間點的溶出達(dá)到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達(dá)溶出平臺等。 

當(dāng)原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15 MIN 內(nèi)的平均溶出度均達(dá)到85%以上時，可認(rèn)為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無需再以多個取樣點測定溶出度曲線并進行相似因子（f2）比較。 

不同國家對溶出曲線相似性的判定標(biāo)準(zhǔn)略有差異，如FDA發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》以及日本厚生勞動省頒布的《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，有興趣的申請人可查閱相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。 

問題五：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相似性時，可否把2mg原研產(chǎn)品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？ 

答：仿制產(chǎn)品的特點之一是其質(zhì)量應(yīng)與原研制劑相當(dāng)。如果相同規(guī)格原研制劑可以獲得時，建議采用相同規(guī)格原研制劑進行質(zhì)量比較。在無法獲得相同規(guī)格原研制劑時，可采用其他規(guī)格進行比較。

問題六：對于上市產(chǎn)品變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究，根據(jù)指導(dǎo)原則，其中一項：需要提供新包裝的3-6個月加速和長期穩(wěn)定性試驗。請問：長期穩(wěn)定性研究需要做多長時間？也是3-6個月，還是需要做到產(chǎn)品的效期？ 

答：目前對變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究要求：如果變更前后樣品進行了至少6個月加速試驗和6個月長期留樣試驗的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢基本無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長確定為24個月。如果僅對變更后樣品進行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個月。 

對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個月。 

問題七：質(zhì)量研究用對照品需提供哪些技術(shù)資料？ 

答：對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實物對照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對照，也是作為校正測試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對國家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，它是國家頒發(fā)的一種藥品計量、定性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。

在藥物研發(fā)當(dāng)中，對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和標(biāo)定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備與標(biāo)定是藥品技術(shù)審評的一項重要內(nèi)容。一般來講，藥品研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：

1、所用對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ　G），且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說明書，說明其批號，不應(yīng)使用其他來源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法與說明書使用方法不同時，如定性對照品用作定量用、效價測定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當(dāng)并經(jīng)驗證的方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。 

2. 中國食品藥品檢定研究院尚無對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）供應(yīng)時，可使用如下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作： 

（1）國外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會發(fā)放的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國外制藥企業(yè)的工作對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說明的復(fù)印件，說明批號、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性； 

（2）申請人自行標(biāo)定或委托省所完成對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定，申報時提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容： 

 ①主成分對照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機鹽等）、主成分含量測定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。 

②雜質(zhì)對照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。 

③混合對照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及純度方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。 

同時，申請人應(yīng)及時與中檢院接洽對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 

3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的對照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請人在申報資料中明確產(chǎn)品上市后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的可獲得性及相應(yīng)措施。 

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及到的各已知雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確其通用名稱（或化學(xué)名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準(zhǔn)確指稱、控制各特定已知雜質(zhì)。